Title：Single-cell transcriptomics identifies multiple pathways underlying antitumor function of TCR- and CD8αβ-engineered human CD4+ T cells

IF:13.116

研究背景：过继免疫细胞治疗 (Adoptive cellular therapy，ACT)，是非常重要的一种细胞免疫治疗方法，通过向患者回输在体外扩增的自身或同种(特异性或非特异性)免疫细胞，以实现针对性攻击肿瘤细胞的目的。 第I类主要组织相容性复合物（MHC）T细胞受体（TCR）靶向肿瘤相关抗原（TAA），通常依赖于CD8协同受体的存在，以稳定其有限的功能亲和力。在细胞免疫治疗中，基于I类TCR的过继T细胞疗法需要获得有效的CD4+ T细胞，可以采用转基因的方式将CD8αβ和TCR（TCR8）共表达，以使CD4+ T细胞靶向肿瘤细胞。 有研究指出背后的作用机制可能是TCR-MHC（肽-MHC）识别和早期TCR信号传导过程，但尚不清楚强制TCR8表达是否会引起CD4或CD8 T细胞中基因转录层面的变化。

研究意义：在这项研究中，为了弄清楚强制转基因CD8表达的功能和转录效应，以及CD8依赖的TCR靶向CD4+和CD8+ T细胞中survivin（TCR8）的分子机制，研究者提出了三个假设：（i）虽然TCR8重定向的CD4 +和CD8 + T细胞对靶向的I类表位具有细胞毒性，但他们在功能和转录上是截然不同的；（ii）单细胞转录组学可以区分T细胞分化状态； （iii）CD8αβ和TCR（TCR8）共表达不仅影响CD4 + T细胞的基因表达，而且会影响CD8 + T细胞。

主要研究发现：修饰的CD4+ T细胞转入TCR8时会杀死相关的靶细胞，并且它们的细胞毒性，细胞因子产生和生物物理特性与TCR+ CD8+或TCR8+ CD8 T+细胞相当。单细胞RNA测序（scRNAseq）分析确定了与T细胞谱系（CD4+或CD8+），细胞状态（新鲜，扩增或共培养）或转基因类型（TCR或TCR8）有关的转录效应。其中，谱系和细胞状态相关的转录影响最为明显。TCR8+ CD4 + T细胞中多个抗肿瘤反应相关的通路持续上调。在白血病小鼠移植模型中，TCR8 +转基因T细胞比TCR +具有更好的白血病控制能力，并且TCR8 + CD4 + T细胞表现超过TCR8 + CD8 + T细胞。

参考文献：

Rath et al., Single-cell transcriptomics identifies multiple pathways underlying antitumor function of TCR- and CD8αβ-engineered human CD4+ T cells. Sci. Adv. 2020; 6 : eaaz7809 3 July 2020