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2020年肿瘤单细胞转录组测序：CDK7抑制增强基因组不稳定性，小细胞肺癌中引发抗肿瘤免疫

Title：CDK7 Inhibition Potentiates Genome Instability Triggering Anti-tumor Immunity in Small Cell Lung Cancer

发表期刊：Cancer Cell

发表时间：2020年

IF: 23.916 中科院一区

研究背景：现代肿瘤的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向药、免疫疗法，以及几种疗法的综合使用。其中免疫疗法通过恢复或者增强自身的免疫能力，来达到肿瘤治疗的目的，具有较强的优势。以免疫检查点阻断疗法中的PD-1单抗为例，T细胞上有个蛋白叫做PD-1，而肿瘤细胞上有PD-1的配体，PD-L1。当PD-1与PD-L1结合的时候，体细胞被肿瘤细胞捕获了，肿瘤细胞就会逃过人体的免疫系统。如果特异性的添加PD-1或者PD-L1的抑制剂。T细胞就可以避免被肿瘤细胞俘获，恢复免疫功能。 免疫检查点疗法，虽然在某一些肿瘤的治疗中效果比较好，但是在多数的情况下，响应率都很低。

研究目的：CDK7抑制剂YKL-5-124在小细胞肺癌治疗中具有较好的效果，通过单细胞测序解析抗肿瘤免疫响应的分子机制。

研究方法：首先，从细胞生物学层面证实YKL-5-124对细胞周期和DNA复制的影响。其次，结合临床病例证实YKL-5-124的抗肿瘤效果，并且Bulk RNA-seq可以看到免疫相关的通路显著富集。最后利用单细胞RNA测序，解析不同处理下单细胞层面的RNA表达变化，找到T细胞组成变化跟肿瘤免疫之间的相关性。

主要结果：药物对细胞周期的影响明显，并且影响到了DNA的复制。可以清楚的观测到组蛋白h2ax磷酸化以及微核的增加。肿瘤的核磁检测结果可以观察到药物处理后肿瘤块显著减小，病例的生存曲线分析结果也表明了药物的有效性。

单细胞RNA-seq测序采用了四个样本，分别为control组、YKL-5-124组、anti-PD-1组以及combo组。通过10X genomics测序，得到的有效细胞数，分别为control group： 9,307个细胞；YKL-5-124： 10,018个细胞；anti-PD-1： 5,944个细胞；Combo： 5,911个细胞。Cluster分群的结果可以看出药物处理后肿瘤细胞占比减少而免疫细胞比例增加。T细胞亚群的深入研究发现，药物处理后cd4和cd8的初始T细胞比例减小，而效应体细胞显著增加。通过中和抗体将cd4和cd8细胞功能抑制以后，抗肿瘤的免疫特性下降，肿瘤恢复增长。

参考文献：

Zhang et al., CDK7 Inhibition Potentiates Genome Instability Triggering Anti-tumor Immunity in Small Cell Lung Cancer, Cancer Cell (2020), 2020, Cancer Cell 37, 1–18